本病尚須與下列疾病相鑑別：
（一）增生性骨關節炎發病年齡多在40歲以上，無全身疾病。關節局部無紅腫現象，受損關節以負重的膝、脊柱等較常見，無遊走現象，肌肉萎縮和關節畸形邊緣呈脣樣增生或骨疣形成，血沉正常，RF陰性。
（二）風溼性關節炎本病尤易與類風溼性關節炎起病時相混淆，下列各點可資鑑別：①起病一般急驟，有咽痛、發熱和白細胞增高；②以四肢大關節受累多見，爲遊走性關節腫痛，關節症狀消失後無永久性損害；③常同時發生心臟炎；④血清抗鏈球菌溶血素“O”、抗鏈球菌激酶及抗透明質酸酶均爲陽性，而RF陰性；⑤水楊酸製劑療效常迅速而顯著。
（三）結核性關節炎類風溼性關節炎限於單關節或少數關節時應與本病鑑別。本病可伴有其他部位結核病變，如脊椎結核常有椎旁膿腫，二個以上關節同時發病者較少見。X線檢查早期不易區別，若有骨質侷限性破壞或有椎旁膿腫陰影，有助診斷。關節腔滲液作結核菌培養常陽性。抗結核治療有效。
（四）強直性脊柱炎本病以前認爲屬類風溼性關節炎的一種類型，但是，本病始於骶髂關節，非四肢小關節；關節滑膜炎不明顯而鈣化骨化明顯；類風溼因子檢查陰性，並不出現皮下類風溼結節；阿司匹林等對類風溼性關節炎無效的藥物治療本病能奏效。
（五）其它結締組織疾病（兼有多發性關節炎者）
1.系統性紅斑狼瘡與早期類風溼性關節炎不易區別，前者多發生於青年女性，也可發生近端指間關節和掌指關節滑膜炎，但關節症狀不重，一般無軟骨和骨質破壞，全身症狀明顯，有多臟器損害。典型者面部出現蝶形或盤狀紅斑。狼瘡細胞、抗ds-DNA抗體、Sm抗體、狼瘡帶試驗陽性均有助予診斷。
2.硬皮病，好發於20～50歲女性，早期水腫階段表現的對稱性手僵硬、指、膝關節疼痛以及關節滑膜炎引起的周圍軟組織腫脹，易與RA混淆。本病早期爲自限性，往往數週後突然腫脹消失，出現雷諾氏現象，有利本病診斷。硬化萎縮期表現皮膚硬化，呈“苦笑狀”面容則易鑑別。
3.混合結締組織病臨牀症狀與RA相似，但有高滴定度顆粒型熒光抗核抗體、高滴度抗可溶性核糖核蛋白（RNP）抗體陽性，而Sm抗體陰性。
4.皮肌炎的肌肉疼痛和水腫並不限於關節附近，心、腎病變也多見，而關節病損則少見。ANA（+），抗PM-1抗體，抗Jo-1抗體陽性。
