結腸癌的發病常常與以下因素有關。
（1）飲食因素：研究結果證實飲食結構是結腸癌非常重要的相關因素，大量攝入水果和蔬菜及纖維素飲食，可以降低結腸癌的發病率。另外大量攝入動物脂肪也可增加結腸癌的發病率，鈣的攝入可以減少患結腸癌的風險，鈣離子能引起有統計學意義的結腸癌發病率降低。
（2）吸菸和飲酒：有較長吸菸史的人羣中，發生結腸癌的風險較高。菸草含有雜環胺、聚環烴和亞硝胺，是引起惡性腫瘤的主要因素。同樣，過度飲酒也可增加患結腸癌的風險，如同直接攝入乙醇一樣。酒精在體內代謝成乙醛，導致DNA損傷。
（3）腺瘤--癌的過程：絕大部分結腸癌都要經過腺瘤-癌的過程。腺瘤、息肉發展爲癌的時間平均爲8~10年，尤其是家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者結腸癌發生率最高。分子基因學說構成了腺瘤-癌的過程的基礎。結腸腺瘤性息肉基因的突變是腺瘤發展爲癌的關鍵步驟。但這些癌前病變並不一定都發展爲癌。此過程取決於遺傳突變基因的相互作用，它們包括癌基因激活、抑癌基因失活、錯配修復基因突變及危險修飾基因等。
另外結腸癌的發病還與雌激：素受體（ER）基因失活、染色體不穩定、遺傳等因素有關。非甾體消炎藥（NSAID）如阿司匹林、消炎痛等可以抑制結直腸癌基因的發生。
常見癌前病變包括：家族性腺瘤性息肉（FAP）、遺傳性非息肉性結直腸病變（HNPCC）、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等。
