在美國,前列腺癌發病率佔男性腫瘤第一位,死亡率佔第三位。據估計,在美國2004年有20900例患者死於前列腺癌。在中國,隨着生活水平的不斷改善、人口壽命的延長、診斷水平的提高,前列腺癌的發病率也顯著升高。
1941年,Huggins等首先發現轉移性前列腺癌患者手術去勢或服用大劑量雌激素後有明顯的治療效果,Huggins還進一步闡明瞭前列腺的雄激素依賴性,因此獲得了諾貝爾獎。此後數十年,睾丸切除和服用大劑量雌激素一直是內分泌治療前列腺癌的金標準。儘管這種治療只能阻斷來源於睾丸的睾酮,但仍有報告稱,60%~70%的患者病情可得到有效控制。然而,嚴重的心血管不良反應,限制了大劑量雌激素的臨牀應用;對患者心理、生理的雙重打擊和手術後的不可逆性也影響了睾丸切除手術的廣泛應用。
1971年Schally等首先闡明瞭下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)的化學結構。隨後,一系列研究明確了GnRH與促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)等的關係。4年後,人工合成的、生物效能是天然LHRH 100餘倍的LHRH-類似物(LHRH-a)開始用於不孕症的治療,並且早期的大量工作都集中在這一領域。
1977年Auclair等偶然發現成年大鼠接受LHRH-a治療幾天後出現血清睾酮下降,前列腺腹側、精囊腺和睾丸體積減小。然而,當時的預期結果是希望LHRH-a使精囊腺和前列腺體積增大,這種預期與實際結果間的矛盾困擾了研究者很長一段時間。
1979年在加拿大Laval大學臨牀醫療中心,Labrie等首先應用LHRH-a治療晚期前列腺癌,獲得了去勢效果。此後越來越多的患者開始接受LHRH-a治療,通過對11項應用LHRH-a治療前列腺癌的臨牀試驗與17項行手術去勢治療前列腺癌的臨牀試驗結果比較發現,二種治療方法在緩解率和生存率上沒有顯著差異。隨着人工合成LHRH-a藥物的不斷改進和推廣,藥物去勢在全球已得到迅速而廣泛的應用。在歐美等發達國家,有78%的患者選擇藥物去勢。截至2001年,LHRH-a的市場銷售額已達到30億美元。
由於LHRH-a的半衰期較短,早期多采用經鼻腔每天給藥,此後將這種藥物與乳酸聚合物耦聯製成緩釋劑後,可以每月給藥1次,甚至每3個月注射1次長效製劑即可。目前,臨牀常用的LHRH-a類藥物有戈舍瑞林3.6 mg(諾雷得)、亮丙瑞林3.75 mg和曲普瑞林3.75 mg,3種劑型有體內置入式和微膠囊兩種,其釋放量平穩,可持續作用28~30天。
LHRH-a與手術去勢最大的不同是首劑注射2周內會出現LH和睾酮的一過性升高,但3周後因爲垂體水平LHRH受體 “下調”,即可使血清睾酮達到去勢水平。由於在LHRH-a治療的前2周睾酮水平升高,會使患者症狀加重,酸性磷酸酶(PAP)水平也隨之升高,嚴重者可因脊髓壓迫而死亡(Flare Phenomenon),因此在治療早期應仔細監測患者病情,最好在LHRH-a治療前1周或治療的同時加用比卡魯胺、氟他胺等抗雄激素藥物,以預防生化指標和臨牀症狀的反彈,尤其是有嚴重轉移的前列腺癌患者。#p#副標題#e#
在廣泛用於治療前列腺癌的LHRH-a類藥物中,以戈舍瑞林爲例,大量的數據表明,與睾丸切除術相比,患者在總生存率、症狀緩解率、客觀反應率和治療失敗時間等方面基本等效;但二者相比,藥物去勢治療具有以下優點:有明顯的患者選擇優勢、可逆、心理和生理的微創性、可長期或間歇使用、明顯提高生活質量。
由於人體前列腺中95%的睾酮來源於睾丸,但去勢後前列腺中雙氫睾酮(DHT)的濃度只減少了60%,還有40%來自腎上腺。爲了阻斷腎上腺來源的雄激素,提出了去勢+雄激素受體拮抗劑全雄阻斷(MAB)的概念。大量的臨牀資料薈萃分析發現,全雄阻斷可以提高患者的生存率和客觀緩解率。
對侷限性或局部晚期前列腺癌患者,放射治療和根治術後的輔助內分泌治療可以明顯改善患者的總生存率。Bolla等報告了對415例T3期前列腺癌患者的隨機研究結果:單獨採用放療組的5年生存率爲62%,而放療+戈舍瑞林組5年生存率爲79%;單純放療組5年無病生存率爲40%,放療+戈舍瑞林組爲75%;單純放療組5年局部病變控制率爲79%,放療+戈舍瑞林組爲97%。上述研究結果說明,早期前列腺癌患者在開始放療的同時聯合應用戈舍瑞林輔助治療,可顯著改善患者的總生存率、無病生存率和局部病變控制率。
Messing等在一項前瞻性隨機研究中,將98例接受根治性前列腺切除術+盆腔淋巴清掃治療,並發現有淋巴轉移的患者隨機分組,中位隨訪時間7.1年,結果發現,立即接受激素治療組的總生存率爲85%,而等疾病復發後再接受激素治療組的總生存率僅爲65%。
一些治療中心採用了前列腺癌根治術加放療前的新輔助內分泌治療。結果顯示,該療法對患者總生存率的改善不是很明顯,但在縮小前列腺體積和降低手術切緣陽性率方面有顯著療效。
新輔助治療一般採用LHRH-a+抗雄藥物的全雄阻斷法,建議連續治療3個月或3個月以上。Pilepich等將456例局部晚期前列腺癌患者隨機分成兩組,中位隨訪時間6.7年,結果顯示,新輔助治療組(戈舍瑞林+氟他胺+放療)與單純放療組相比,可顯著延長患者的無病生存率(P=0.004)和局部控制率(P=0.016)。
爲了降低LHRH-a類藥物治療的副作用並提高療效,人們對GnRH拮抗劑的研究也有了較大進展。第一個GnRH拮抗劑類藥物abarelix,已於2003年被美國FDA批准用於臨牀。Abarelix與垂體GnRH受體結合,直接抑制LH和FSH的釋放,導致血清睾酮迅速降低到去勢水平,因此不存在血清睾酮的一過性升高和患者病情加重的所謂“Flare 現象”。#p#副標題#e#
Wong等爲36例 cT1-cT3期前列腺癌患者皮下注射abarelix 50 μg/(kg·d)。研究結果提示,在第15天時血清睾酮、DHT、FSH和LH的濃度分別下降94.2%、88.7%、79.7%和82.8%;在28天時前列腺特異性抗原(PSA)水平平均下降了52.5%。
2001年,Mcleod等進行的Ⅲ期臨牀研究表明,180例前列腺癌患者接受abarelix治療,89例接受亮丙瑞林治療作爲對照組。結果顯示,開始治療的前8天,abarelix治療組無一例患者發生血清睾酮水平的一過性升高,而亮丙瑞林治療組爲82%;在治療第8天時,abarelix組血清睾酮達去勢水平者爲72%,亮丙瑞林組爲0%;在第29天時,abarelix組可維持去勢水平者爲93%,亮丙瑞林組爲98%。
Abarelix未發現有致癌和致畸作用,無致死病例報告,其不良反應與LHRH-a去勢治療後相似。第二代GnRH拮抗劑的最主要問題是過敏反應,而第三代拮抗劑已經減輕了過敏反應的發生率。FDA推薦abarelix主要用於晚期前列腺癌的姑息治療,同時患者也必須滿足以下3個條件:①不適合應用LHRH-a類藥物;②拒絕手術去勢治療;③患者存在以下情況之一:與腫瘤轉移相關的神經壓迫危險、腫瘤所致的膀胱和輸尿管出口梗阻、骨轉移引起的嚴重骨痛。
前列腺癌的藥物去勢已越來越受到患者的青睞,尤其是LHRH-a類藥物。但當腫瘤進展爲非激素依賴性時,LHRH-a的療效不甚理想,還需要我們在這一領域進行更多的研究。
