觀點1
三藥聯合同時阻斷多個靶點，增加副作用;化療、抗VEGF單抗、EGFR抑制劑聯合的療效未增強可能與HIF-1α相關
荷蘭Tol等開展的研究(CAIRO2)和美國Hecht等開展的PACCE研究均表明，靶向EGFR的西妥昔單抗或帕尼單抗+靶向VEGF的貝伐單抗+化療(三藥聯合)治療的主要研究終點PFS顯著短於貝伐單抗+化療(兩藥聯合)，並且副作用更大。其實，多靶點藥物的臨牀研究已經表明，藥物的靶點越多，副作用越大。雖然兩項研究中均是三藥組的PFS和OS比兩藥組短，但筆者認爲，這隻能說明，三藥聯合並不優於兩藥聯合。原因可能有以下幾點。
首先，從分子生物學的角度來看，缺氧誘導因子1α(HIF-1α)是細胞缺氧條件下調控VEGF表達的重要轉錄因子，而VEGF作爲最重要的促新生血管形成因子，在腫瘤新生血管形成過程中起重要作用。由於腫瘤細胞存在缺氧，因此HIF-1α、VEGF誘導新生血管形成。我們課題組的近期研究發現，化療能抑制HIF-1α、下調VEGF，與貝伐單抗具有協同抑制VEGF的作用。EGFR和VEGF信號轉導的交匯點之一就是HIF-1α。靶向EGFR的藥物對其下游信號的抑制，會影響化療藥物的作用以及靶向VEGF的貝伐單抗的作用靶點。因此，西妥昔單抗使化療和貝伐單抗的作用減弱。
其次，從臨牀角度分析，三藥聯合同時阻斷多個靶點，使副作用增加，導致短期內的死亡病例數多於兩藥聯合(如CAIRO2研究中60天的死亡率爲2.7%對1.9%)，影響了PFS。三藥聯合因爲毒副作用使給藥延遲比率增加(如PACCE研究中延遲給藥比率爲17%對6%)，降低了劑量強度。三藥聯合的中位治療週期數減少(CAIRO2研究的中位治療週期數爲9個對10個)，使治療期縮短(CAIRO2研究的中位治療期爲6個月對7個月)。
觀點2
EGFR抑制劑和抗VEGF單抗兩種分子靶向藥物同時加用於化療的“豪華方案”並不能提高療效，但不能因此否定它們各自在晚期結直腸癌治療中的作用。
在晚期結直腸癌的治療中，分子靶向藥物一直被認爲是主要的有效藥物，並已被納入美國國立綜合癌症網絡(NCCN)的治療指南，例如表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑西妥昔單抗和帕尼單抗，以及作用於血管內皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗。但是，最近發表於J Clin Oncol和N Engl J Med的兩篇重要文獻，似乎對靶向治療用於晚期結直腸癌的利弊又提出了新的問題。
KRAS基因突變不是原因
在解讀上述研究結果時，我們首先會想到，EGFR抑制劑並非對所有晚期結直腸癌均有效，只有KRAS基因野生型患者才能獲益。上述研究中結果是否與KRAS基因狀態相關呢 兩篇文獻均對入組患者的KRAS基因狀態作了分析。在Tol等的論著中，接受化療+貝伐單抗+西妥昔單抗治療的患者中，KRAS突變者的療效比野生型者差。但對於KRAS野生型患者，化療+貝伐單抗再加西妥昔單抗，與不加西妥昔單抗相比，療效並沒有增加。在Hecht等的論著中，即使在KRAS野生型患者中，不加帕尼單抗的對照組OS仍較優。可見，兩項研究中的療效降低現象與KRAS狀態並無關係。
靶向治療的價值仍應肯定
但是，已有大量臨牀研究證實，貝伐單抗聯合化療對晚期結直腸癌的一線療效優於單用化療。至於西妥昔單抗，先是其在結直腸癌二、三線治療中單藥或聯合化療的療效獲得證明，接着CRYSTAL研究和OPUS研究顯示，西妥昔單抗在晚期結直腸癌一線治療中能提高化療療效。這些事實均已有充分的循證醫學證據，並不因上述兩篇文獻而有所改變。這兩篇文獻的重要意義在於，它們證明幾種有效的靶向治療聯合應用，不一定能增強療效，可能反而降低療效。當然，這是否爲靶向治療藥物的普遍規律，尚待今後在其他靶向治療研究中驗證。
靶向治療並非多多益善
Hecht等以及Tol等的研究表明，在晚期結直腸癌一線治療中，在選用化療加用貝伐單抗時，如果再加上西妥昔單抗或帕尼單抗，不僅無益，療效反而降低。不僅如此，這兩篇文獻均提示，加用EGFR抑制劑後，不僅療效更差，且不良反應增加。
這些結果有點出人意料。在這之前的BOND-2研究、少數臨牀前研究以及小規模Ⅱ期臨牀試驗曾提示，EGFR抑制劑和貝伐單抗的聯合應用，有可能進一步提高療效。在我國多次晚期結直腸癌的研討會上，也曾有醫師提到，兩種有效的單克隆抗體(西妥昔單抗及貝伐單抗)同時加用於化療的所謂“豪華方案”是否有可能進一步提高療效。上述兩篇文獻對此作出了否定的答覆。
雖然我們對EGFR和VEGF的信號轉導通路有了一定程度的瞭解，但是上述貝伐單抗聯合西妥昔單抗或帕尼單抗的臨牀研究提示我們，這些信號轉導通路中還有很多“未知”有待我們去揭示。
