自從艾滋病毒（以下簡稱HIV）在1983年被法國巴斯德研究所的病毒學家、2008年諾貝爾生理學或醫學獎得主呂克·蒙塔尼首次分離得到後，在對付這種疾病的征程中，人們始終在樂觀和悲觀的兩極間徘徊。1984年，時任美國健康與人類服務部部長的瑪格麗特·海格勒曾宣稱，在兩年內即可有疫苗上市，然而時至今日，在接二連三的失敗打擊下，美國國家過敏與傳染病研究所所長安東尼·福奇悲觀地表示，儘管尚未放棄，但我們可能永遠也不會獲得一種有效的HIV疫苗。
在時下疫苗的臨牀試驗紛紛以失敗告終的大背景下，美國軍方和泰國公共衛生部聯手進行的一項新型疫苗研究的進展似乎讓我們看到了柳暗花明的一線曙光。#p#副標題#e#
聯合疫苗真的有效？
這項名爲RV144的研究從2003年10月開始實施，是目前唯一參與人數逾萬的HIV疫苗臨牀試驗。科學家在泰國選取了1.6萬餘名年齡介於18~30歲間，HIV測試呈陰性且感染機率與普通人相似的志願者參與研究，並將其分爲疫苗組和安慰劑組。根據最新的研究結果，結果顯示在8197名接受疫苗注射的志願者中，有51人感染了HIV毒，而組成安慰劑組的8198人中，有74人感染，這意味着注射疫苗組感染風險降低了31.2%。並且科學家確信，這一差異具有統計學意義，並非是偶然因素引起的。
這種新型疫苗實際上應被歸爲聯合疫苗的範疇，而其中組分恰恰是兩種有過失敗“前科”的舊疫苗——ALVAC和AIDSVAX。前者是一種重組的金絲雀痘病毒載體疫苗，包含有三個HIV基因，其設計初衷並不是爲了避免感染，而是負責刺激免疫系統，通過細胞介導的免疫效應，使機體能夠未雨綢繆，並在遇到HIV時能夠發揮強力的抵抗作用，後者包含有一種重組的HIV表面蛋白gp120，它扮演的是助攻手的角色，起到增強免疫反應、加強攻擊力度的作用。#p#副標題#e#
2003年，這種疫苗開始在泰國進行I期和II期臨牀試驗，實驗結果表明，參與試驗的健康受試者沒有發生明顯的不良反應，也沒有人在實驗過程中感染HIV。隨後的評估認爲，疫苗具備良好的藥物耐受性併產生了免疫效果。
時至2006年，疫苗正式獲批進入隨機、雙盲的III期臨牀試驗階段，接種時採取免疫-加強（prime-boost）的策略。即免疫組的健康志願者在試驗開始後的第0、1、3、6個月注射ALVAC疫苗，在3和6個月注射AIDSVAX。在隨後的三年內每6個月進行一次HIV測試。
臨牀試驗的結果甫一公佈，頓時在業界掀起了軒然大波。就目前披露的信息來看，很多亟待回答的問題—針對不同的艾滋病病毒，針對不同人羣，新型疫苗是否都有相同的免疫效果？新型疫苗的有效免疫期有多久？新型疫苗爲何只表現出十分有限的免疫效果—依然沒有明確的答案。此外對於已感染的人羣，即便注射疫苗，免疫系統仍然面臨被嚴重破壞的風險。WHO和UNAIDS在謹慎樂觀之餘也表示，僅憑現有的試驗結果，尚不能批准疫苗付諸生產，也不能以此代替現有的HIV預防措施。以上種種未知因素和不足之處讓人們在欣喜之餘，不由得爲攻克HIV的夢想打上了一個大大的問號。#p#副標題#e#
徘徊了一億年的幽靈
事實上，在這次臨牀試驗結果公佈之前，HIV疫苗研究正處於何去何從的十字路口。雖然歷經數十年的研究，掩蓋在HIV前的面紗被一層層地揭開，雞尾酒療法的橫空出世似乎吹響了勝利的號角，彷彿最後的謎底就在眼前，但時不時就會“舊貌換新顏”的HIV卻讓不少科學家恍若自己就是滾石上山的西西弗斯。
迄今爲止，有關HIV的傳播，目前的看法是在二十世紀初非洲地區，病毒就由動物傳播至人體內，傳播的時間、地點及路徑至今仍是未解之謎，但可以確定的是，HIV對哺乳動物的襲擾是一場橫跨千萬年的持久戰。近日英國牛津大學的科學家在《科學》雜誌上發表研究報告，他們聲稱，在霍氏樹獺的基因組中發現了一種古老的HIV樣病毒的序列，這意味着早在哺乳動物誕生伊始的一億年前，HIV的祖先就已經開始發起攻擊，這比人們以往的認識足足提前8500萬年之久。
HIV的“老奸”還不是讓人最爲頭疼之處，它的“巨猾”纔是各種疫苗和治療措施屢屢脫靶的癥結所在。目前在人際間肆虐的主要是I型HIV，不過HIV-1就像一個大家族，其中還存在多種亞型。箇中緣由蓋因HIV擁有一個沒有校正功能的逆轉錄酶。該酶是HIV複製所必須的關鍵酶，但與其他同類複製酶特點迥異的是，前者如同HIV生產流水線上的一臺二手貨一樣，極易導致子代HIV發生突變，這使得HIV具有高度變異的特點。據估計，一位艾滋病患者體內荷載的病毒顆粒有1萬~10萬種之多。精確識別目標的中和抗體面對這種情況，彷彿陷入了人民戰爭的汪洋大海，由此HIV也獲得了免疫逃逸的能力。#p#副標題#e#
在與疫苗捉迷藏的過程中，狡猾的HIV其組成上保守位點往往隱藏在深處，包被在外部的序列卻好似川劇中的變臉，一會兒一個模樣，這讓抗體即便與病毒相見，也未必能相識。HIV自身的結構也能賦予其種種優勢。疫苗激發出的抗體在清除遊離病毒時十分有效，但HIV的感染過程主要通過細胞融合——從一個細胞直接感染另一個細胞。這使得病毒與抗體根本打不上照面，有力使不出的抗體很難在其中發揮作用。此外組成HIV外膜蛋白gp120的一些氨基酸殘基還能與一些糖類“狼狽爲奸”，二者通過糖基化作用相結合後，就像爲HIV蒙上一層厚厚盾牌一般，阻礙了抗體與病毒的中和。
非凡的變異能力賦予HIV逃脫抗體追捕的能力，在繁殖時，HIV似乎同樣深諳一張一弛的文武之道。HIV感染的建立非常之快。有研究表明，通過性接觸感染HIV-1數小時後，在陰道或直腸的粘膜下層就能檢測到病毒，複製速度達到高峯時，每日體內能夠產生出1011個新病毒顆粒。7天內全身淋巴組織的病毒載量就達到了慢性感染的水平。
爲了能在人體內永續存在，HIV韜光養晦的本事也不小。在潛伏狀態下，被感染細胞的膜上不會有病毒蛋白的表達，爲期可達數十年之久，免疫系統很難識別這種“表面的平靜”。本來免疫細胞是幫助人體對付外來異物的有力武器，但隱蔽本領了得的HIV偏偏以此爲自己的藏身之所。對於抗體而言，這裏無異於難以逾越的雷池。
在研究對付HIV的疫苗或藥物時，困難不僅僅出自HIV自身的特殊性。缺少合適的動物模型同樣是一個棘手的障礙。黑猩猩是除人類之外唯一能感染HIV的靈長類動物，但在人體內縱橫捭闔的HIV到了黑猩猩體內卻像被打蔫了一樣，複製水平很低，不會引起任何艾滋病症狀。另外作爲瀕臨滅絕的珍稀動物以及人類的近親，黑猩猩昂貴的價格以及倫理因素的存在對進一步研究起到了限制作用。#p#副標題#e#
艾滋疫苗研究仍處於熊市
RV144研究結果面世之前的二十餘年間，如同長江後浪推前浪一樣，陸續共有四十多項HIV疫苗進入到了臨牀試驗階段，但毫無例外，被拍死在沙灘上是它們共同的命運。其中給世人打擊最大的是美國默克公司的STEP新疫苗計劃。這種被譽爲HIV疫苗研究史上最先進也最有前途的疫苗在2007年止步於II期臨牀試驗。當年9月，《科學》雜誌遺憾地宣佈疫苗研究折戟沉沙的壞消息後，全世界HIV疫苗的研究如同彼時的股市一般，開始步入綿綿陰跌的熊市階段。
如何擺脫施加於西西弗斯身上的惡咒，不久前，《自然·醫學》雜誌的資深編輯克萊爾·托馬斯採訪了25位艾滋病研究領域的權威研究者，希望從他們頭腦風暴中提煉出答案。不過熊市不言底的鐵律依然生效—他們的共同結論是“有效的HIV疫苗似乎在未來10至15年內不會被發現。”
然而與此同時，他們也表示，雖然艾滋病的研究已經跨越了艱難坎坷的雄關與漫道，但鑑於對艾滋病發病機理的基礎機制仍舊理解不足，揭開終極答案的必由之路似乎是自基礎研究開始重頭翻越。正如托馬斯在《艾滋病研究的攔路虎》一文中提到的那樣，美國賓夕法尼亞大學醫學院的Michael Betts用俗諺“旁觀者清”來建議大家跳出當前的窠臼，重新審視HIV疫苗的研究。
作者：風之樺 四川大學生物治療國家重點實驗室博士，科學松鼠會成員。
