十二指腸潰瘍的主要臨牀表現爲上腹部疼痛，可爲鈍痛、灼痛、脹痛或劇痛，也可表現爲僅在飢餓時隱痛不適。典型者表現爲輕度或中度劍突下持續性疼痛，可被制酸劑或進食緩解。臨牀上約有2/3的疼痛呈節律性：早餐後1～3小時開始出現上腹痛，如不服藥或進食則要持續至午餐後才緩解。食後2～4小時又痛，也須進餐來緩解。約半數患者有午夜痛，病人常可痛醒。節律性疼痛大多持續幾周，隨着緩解數月，可反覆發生。
1.典型表現
消化性潰瘍主要症狀爲上腹疼痛或消化不良。疼痛位於上腹部中線偏右，部位較爲侷限。患者常常將疼痛描述爲“咬蝕樣”(gnawing)或“飢餓樣”。疼痛具有明顯的節律性，可因進食食物或服用抗酸藥而緩解，常在餐後1～3h(飲食刺激胃酸持續分泌3～4h，而食物完全從胃排空約2h)再發。患者常在凌晨1:00～3:00點於睡眠中疼醒，尤其是對那些睡前吃零食者。
疼痛可向右季肋區或右背部放射，若無合併症很少發生放射性疼痛。持續的後背痛常預示後壁潰瘍的穿透。潰瘍病疼痛的另一個主要特點是它的週期性，即間隔數週到數月常可復發。加重期腹痛常每天發作，持續數週後緩解，直至下一次復發。發病多在秋末春初。由於進食常可緩解疼痛，十二指腸患者常喜歡吃零食，其體重常略高於正常人。
十二指腸潰瘍患者，如腹痛明顯加劇並擴散至全腹部，常提示潰瘍已經穿孔。常隨之很快出現腸鳴音消失及大面積的反跳痛。同樣，疼痛失去正常的節律而轉變爲持續性疼痛常提示穿透可能。
某些慢性十二指腸潰瘍患者，可出現“口腔內涌水症狀”(water-brash)，即口腔內突然充滿清亮、無色、無味的液體(如唾液)。這與胃食管反流導致的胃內容物流入口腔不同(胃內容物有色且有酸苦味)，不應將兩者混淆。胃食管反流症狀如反酸、燒心等在潰瘍病患者中並不少見，尤其見於那些合併不同程度胃排空障礙的患者。
不過，燒心乃是胃食管反流的表現，而非十二指腸潰瘍的表現。體格檢查一般無異常發現，在急性潰瘍發作期，可出現上腹部輕壓痛，壓痛點常位於上腹正中偏右2.5cm或更多。檢查大便潛血是必要的，如發現潛血，應進一步檢查，不宜延遲。
2.非典型表現
十二指腸潰瘍患者中非典型病例十分常見。事實上，“典型表現”僅見於少數病例，而非衡量的尺度。因此，單純依靠病史和體格檢查來診斷或鑑別十二指腸潰瘍並不可靠。許多患者沒有明確的腹痛，或疼痛定位模糊。患者可完全沒症狀，或僅主訴“消化不良”或隱隱的消化不良症狀。這些症狀非常不特異，很大部分並非潰瘍所致。
不足1%的十二指腸球部潰瘍及稍高比例的球后及空腸潰瘍的發病與潛在的高胃酸分泌狀態有關，例如Zollinger-Ellison綜合徵、胃竇曠置綜合徵、系統性肥大細胞貯積症、粒細胞性白血病、甲狀旁腺功能亢進或小腸切除術後。
臨牀提示可能存在這種病變的表現有：腹瀉、體重下降、胃內pH持續接近1.0。有明確的高胃酸表現而無其他症狀時，還需測定空腹血清胃泌素及血鈣輔助診斷。這些檢查在臨牀實踐中用得很少，且如果沒有對胃酸分泌進行仔細研究，常很難作出解釋。
