糖尿病腎病多見於病程10年以上的糖尿病患者，蛋白尿是糖尿病腎病最早表現，發病機制十分複雜，尚未完全闡明。研究資料顯示糖尿病腎病的發病機理是多因素的，主要有以下幾個方面：
1、腎血流動力學異常
在糖尿病腎病發生中，起關鍵作用，甚至可能是始動因素。
（1）高血糖時，腎小球內高灌注，高濾過狀態，跨毛細血管壁壓力增高，使系膜細胞擴張，上皮細胞足突融合和產生緻密小滴，腎小球上皮細胞從基底膜上脫落。（2）腎小球基膜Ⅳ型膠原信使糖核酸增高，使基膜增厚，最終形成系膜的瀰漫性、結節性病變，發生腎小球硬化。
（3）在壓力增高的情況下，蛋白濾過增加，亦可沉積於系膜區和腎小球基底膜，促進基質增生，形成惡性循環，並可造成結節性和瀰漫性腎小球硬化。
2、高血壓
與糖尿病腎病發生無直接關係，但原有高血壓或病程中至微量白蛋白尿期時血壓升高後可加速糖尿病腎病進展和腎功能的惡化，加重尿白蛋白的排出。
3、高血糖症
糖尿病腎病發生與高血糖密切相關，血糖控制不佳可加速糖尿病腎病發生髮展，良好的血糖控制可明顯延緩其發展。高血糖及糖基化終產物生成增多後引起系膜細胞增生，細胞外基質增多，系膜擴張，腎小球基底膜增厚等。
4、遺傳因素
多數糖尿病患者最終不會發生腎臟病變，一些長期血糖控制良好的患者中同樣可出現糖尿病腎病。葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT1）是腎小球系膜細胞上的主要葡萄糖轉運體。最近有研究發現，糖尿病患者不同個體間系膜細胞GLUT1菜單達及調控上的差異有可能是部分患者易患腎臟損害的因素之一。而且糖尿病腎病的發生還表現出家庭聚集現象，在一些有高血壓家族史的糖尿病患者中，糖尿病腎病的發生率也明顯高於無高血壓家庭史的患者。此外，在不同種族間糖尿病腎病的發生率也存在着差異。這此均表明糖尿病腎病的發生與遺傳因素有關。
