所有口服核苷酸類似物都會耐藥，但隨着臨牀研究的不斷進展，根據耐藥規律，臨牀醫生對解決耐藥問題已經有了很好的對策。
耐藥是共性，聯合是出路
隨着多種核苷（酸）類似物的上市，患者在不斷獲得臨牀改善的同時，醫生在不斷嘗試用新辦法解決耐藥問題。
自1999年拉米夫定上市後，其療效好，安全性高，價格低一直是乙肝患者首選的抗病毒藥物，隨着臨牀應用時間的延長，拉米夫定耐藥的問題日益成爲必須解決的難點和熱點。
2005年阿德福韋在中國上市，這給拉米夫定耐藥的患者找到了出路。因爲阿德福韋的作用位點和拉米夫定不同，所以當拉米夫定耐藥後，通過加用阿德福韋或換用阿德福韋的方式就可以基本解決拉米夫定的耐藥。一般是拉米夫定耐藥後，加上一片阿德福韋酯，進行聯合治療;或者兩藥聯合治療三個月後，停掉拉米夫定，單用阿德福韋酯。但近年研究已經證實，對拉米夫定耐藥患者，聯合阿德福韋比換用阿德福韋酯的療效更好，耐藥率更低。因此，聯合用藥是新的指南推薦的方法。
曾經有推薦加倍劑量恩替卡韋替換拉米夫定來解決耐藥問題，但已經發現這樣的換藥策略會導致恩替卡韋的耐藥率大大增高。近年來的臨牀研究證實：拉米夫定和恩替卡韋有兩個互相重疊耐藥位點。
恩替卡韋增加劑量治療拉米夫定耐藥患者4年後的耐藥率高達40%-50%，就是說有一半的患者會耐藥。因此2009年美國慢性乙型肝炎防治指南已經明確指出：拉米夫定耐藥後，並不推薦換用恩替卡韋。
此外，增加劑量後恩替卡韋的價格更高，患者經濟負擔更重，最後還是要以聯合治療來解決問題。
2007年上市的替比夫定是拉米夫定的衍生物，它的分子結構和拉米夫定類似，其對耐藥患者的處理原則和拉米夫定是基本一致的。
耐藥是所有口服抗病毒治療的共性，對於拉米夫定爲代表的核甘類似物的應用中出現的耐藥問題，臨牀醫生已經通過聯合治療找到了方法。#p#副標題#e#
聯合治療有根據，關口前移更有效
最近幾年，多項關於乙肝優化治療聯合用藥預防耐藥的臨牀結果紛紛出爐，顯示出了聯合治療的優勢，使臨牀醫生確信提高療效。根據口服藥物耐藥位點不重疊的原則，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋不管是哪個藥物耐藥，最佳的聯合搭檔都是阿德福韋酯。因爲前三個藥都屬於核苷類似物，阿德福韋酯是核苷酸類似物，這兩大類藥物之間基本上沒有交叉耐藥，所以能形成一個比較好的合作關係。
優化治療是提高療效，減少耐藥的好策略。優化治療的核心內容是根據抗病毒治療患者的早期應答繼續或及時調整治療以達到最好療效。如治療24周時進行病毒HBV DNA的檢測評估，如在檢測水平之下，則繼續治療，而仍可檢出病毒即採取聯合治療。
優化治療的策略是通過臨牀醫生在使用拉米夫定等核苷類似物的長時間臨牀實踐並參考了大量的國內外循證醫學證據提出的。通過優化治療，不僅提高了拉米夫定的遠期療效，而且有效地預防和減少了臨牀耐藥發生。第二軍醫大學長海醫院感染科主任萬謨彬教授說，國內專家對拉米夫定的優化治療已經形成共識，這個共識最終保證了患者的利益，即用最小的治療成本獲得最大地臨牀受益。
因此，管理口服抗病毒藥物的耐藥，在進行了各種嘗試之後，綜合各種方案的優劣，目前臨牀醫生的推薦優化治療。
優化治療的核心內容有兩條：
第一，是優化的時間節點，在治療開始24周（半年）時監測病毒水平，如果發現耐藥的星星之火，就要把它控制住，不讓它形成燎原之勢。
第二，如果24周效果不佳，就應該預防性採取聯合治療的方案，即採用拉米夫定加用阿德福韋酯聯合治療的方案（替比夫定或恩替卡韋也類似），防範耐藥於未然。
總之，耐藥並不是乙肝治療中什麼可怕的事情，目前通過優化治療已經能預防耐藥的發生，乙肝朋友還是應該堅持抗病毒治療，畢竟阻止疾病進展才是乙肝治療的頭等大事。
