長非編碼RNA原或能抑制乳腺癌的轉移

長非編碼RNA原被認爲是基因組的垃圾，但中山大學科學家近期公佈的一項研究結果證實，它對抑制乳腺癌的轉移起着至關重要的作用。

它是長非編碼RNA“NKILA”。它若在乳腺癌中表達失調，可導致癌基因NFκB的異常激活及乳腺癌遠處轉移。經歷5年，來自中山大學的研究人員發現了這一調控乳腺癌轉移的關鍵角色和新機制，該成果以封面文章發表在2015年3月9日出版的國際腫瘤學研究最高學術期刊之一《癌細胞》(Cancer Cell)上。

怎樣發現的?從“垃圾堆”找到“寶藏”

這一機制是中山大學宋爾衛研究團隊發現的。宋爾衛是中山大學孫逸仙紀念醫院副院長，他和團隊歷時五年的研究結果，在全球首次證實長非編碼RNA可直接調控腫瘤細胞的蛋白質信號通路，從而抑制癌基因。

說到此次的主角NKILA，宋爾衛解釋說，它是長非編碼RNA。“自上世紀50年代分子生物學誕生以來，學界的主流思想認爲，蛋白質是一切生命過程的主角，DNA和RNA只是製造蛋白質的藍圖和工廠。然而，自從人類基因組計劃完成以來，人們驚訝地發現，基因組中97%以上的DNA序列並不參與蛋白質編碼。其中，這些不編碼蛋白質的基因轉錄出來的RNA產物被稱爲‘非編碼RNA’，佔基因組轉錄產物的絕大部分。”

宋爾衛坦言，10多年前科學家對這類分子是視而不見的，以爲它們只是基因組的垃圾，然而，此次的“寶藏”就是從“垃圾堆”找到的。

RNA怎麼起作用的?可抑制癌基因激活

NKILA是怎麼起作用的?宋爾衛介紹說，NKILA作用對象是NFκB，“它是第一個被發現的調控基因轉錄的轉錄因子，在多種生命現象中起關鍵作用，它尤其是聯繫炎症和惡性腫瘤的關鍵因子。”宋爾衛進一步解釋，NFκB一旦被激活，就容易導致乳腺癌轉移，而腫瘤轉移，將累及命脈器官的正常功能，往往是惡性腫瘤致死的直接原因。

“抑制NFκB通路激活的化合物早已問世”，但宋爾衛團隊成員，孫逸仙紀念醫院化療專科主任姚和瑞直言，“醫生們並不能把它直接用於臨牀上治療疾病，因爲它把正常的細胞功能也抑制了，會導致細胞損害，副作用太大。”

科學家需要找到更精準的作用點。他們發現，在NFκB通路上，有個“守門員”，叫IκB，“只要它是完整的，NFκB就無法激活，但IκB有個弱點，就像希臘神話中阿基里斯之踵，當它被磷酸化之後會快速降解，導致NFκB激活。”宋爾衛說，團隊在這次研究中發現的抑制分子NKILA，就像“靴子”，把“阿基里斯之踵”保護起來了，這樣NFκB就沒那麼容易激活了。

該研究成果有何作用?將爲乳腺癌的診斷治療找到新思路

“有趣的是，一般的抑制分子都是蛋白質，這次我們發現的是一條RNA。”宋爾衛說，“該研究成果不光是首次發現長非編碼RNA在腫瘤非可控性炎症信號通路中的調控作用，也暗示，長非編碼RNA起作用的方式比原先想象的更加豐富，或許很多其他的腫瘤關鍵信號通路都有長非編碼RNA的參與，我們正在找。”

長非編碼RNA爲何獨特?宋爾衛團隊成員，該論文第一作者劉伯都分析，這是因爲它和蛋白相比更“軟”，也更靈活，“當我們研究清楚它起作用的機制後，就可重新修改和組裝它，把它變得足夠小，但是仍然有功能，這就有可能製成抗腫瘤新藥了。”

另一方面，宋爾衛研究團隊也發現，NKILA對乳腺癌的診斷和預後也很重要，“它的表達水平隨着乳腺癌的發展逐漸降低，並且可以作爲乳腺癌預後的一個獨立預測指標，可預測病人預後，指導治療。”宋爾衛研究團隊希望，找到更多調控惡性腫瘤非可控性炎症關鍵信號通路的長非編碼RNA，並瞭解它們的功能和機制，最終能夠爲乳腺癌的診斷和治療找到新的靶向治療策略。