多囊卵巢綜合徵（PCOS）是女性常見的生殖功能障礙性疾病，主要表現為卵巢的雄激素過多及無排卵，其發生率佔生育年齡婦女的5%～10％［1］。此外，PCOS患者也存在糖代謝異常，主要表 現為胰島素抵抗（IR）及代償性高胰島素血癥，其糖耐量低減的發生率也佔生育年齡婦女的10%［1］。現就關於PCOS的IR基礎及臨牀方面研究進展作一綜述。
一、胰島素作用及IR
（一）胰島素作用的細胞機理
胰島素是人體最重要的代謝激素，也是唯一降糖激素。胰島素的生物學作用主要是調節糖代謝和脂代謝，還通過調控基因表達和蛋白質合成等進一步影響相應器官的功能，這與其受體所分佈的器官有關。胰島素受體結構上含有的2個α及β亞單位，通過二硫鏈橋相連。α亞單位位於細胞外，β亞單位含有細胞外部分、跨膜部分及細胞內部分。其中，β亞單位細胞內部分包括近膜區、調控區及C末端區。α亞單位與胰島素分子結合後，通過自身的變構作用，使β亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，並進一步磷酸化細胞內各種酶反應底物，如胰島素受體底物等。胰島素與受體結合，實現信號的跨膜傳遞。胰島素受體自身磷酸化作用之一，是激活胰島素受體底物-2及磷酯酰肌醇-3（PI-3）激酶，通過一系列作用使輸送葡萄糖的葡萄糖載體蛋白-4，由細胞內的貯存池移位並融合到細胞膜上，大大加速葡萄糖由細胞外到細胞內的跨膜運輸過程，為完成該細胞的生物學功能提供能源，此為PI-3途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二，是使胰島素受體底物-1及有絲分裂激活蛋白（MAP）激酶磷酸化，影響基因調控及蛋白合成的各種酶， 實現胰島素調節該細胞所具備的特殊功能，此為MAP途徑。這兩種信號傳遞途徑，與受體內酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關。
（二）IR血糖調節的代償及失代償
IR是指機體內生理水平的胰島素促進器官、組織和細胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態。正常血糖的維持是機體糖代謝調節處於平衡狀態的標誌。機體從IR發展到高血糖的基本過程是：IR狀態下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導的葡萄糖攝取效能下降，為避免由此出現的高血糖，胰腺B細胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長期維持正常；當IR繼續加劇，胰腺B細胞分泌胰島素出現消耗性下降，到一定程度時，脂肪組織也因IR導致遊離脂肪酸釋放入血顯著增加，遊離脂肪酸不僅進一步加劇胰島素介導葡萄糖攝取障礙，而更加重要的是，遊離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內遊離脂肪酸氧化及糖異生，導致肝葡萄糖合成（HGP）及釋放增加，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正常，血糖從此驟然升高。機體在IR狀態下維持血糖正常的代償過程較為漫長，而遊離脂肪酸使IR血糖升高的失代償過程較為迅速。IR狀態下高血糖一旦出現，一方面使吸收利用葡萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對值增加，另一方面失去了相對正常的血糖濃度，導致顯性糖尿病發生。高胰島素血癥是IR狀態下胰島素調節糖代謝尚處於代償階段的標誌。
二、PCOS患者的IR
（一）IR的臨牀特點
IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特徵，其中肥胖患者高胰島素血癥發生率約75%，而非肥胖患者也達30%以上。PCOS的肥胖患者佔50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低減總髮生率達20%～40%［1］。PCOS患者IR的臨牀特點［2］：（1）肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR。（2）不同種族患者的臨牀表現存在差異，但IR卻是共同特點。（3）患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經稀發及無排卵患者IR嚴重於部分月經正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重於非肥胖患者，生殖功能障礙也重於非肥胖患者。（4）青春期患者常先表現為IR及高胰島素血癥，後表現有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時間上存在先後次序。近20年來，大量研究證實PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導葡萄糖攝取的效能下降35%～40%［3］。
（二）IR的發生機理
PCOS患者IR機理十分複雜，可能涉及胰島素調節葡萄糖合成、運輸、利用、貯存及降解等代謝過程的多個器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。（1）胰島素B功能失調。主要表現在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量後胰島素反應濃度均明顯高於相應的對照組［4］。胰腺B細胞分泌胰島素功能亢進與體內神經肽類物質失調有一定關係［5］。進一步研究發現，經靜脈葡萄糖負荷後，胰島素反應濃度相對於外周組織的胰島素敏感性下降而言明顯低於相應正常婦女， 即PCOS患者糖耐量後的高胰島素血癥水平並未達到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應有高度，其B細胞產生胰島素反應也遲鈍［3］。PCOS患者胰腺B細胞功能失調的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無關。（2）肝臟IR。表現為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關，不肥胖患者無此異常［4］。HGP增加可加快機體IR狀態下對血糖調節的失代償，導致高血糖發生及2型糖尿病［3］。肝臟對胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機理之一［4］。（3）外周組織IR。這主要與肌肉、 脂肪等組織內胰島素受體後的磷酸化異常，使胰島素信號傳遞途徑缺陷有關。磷酰胺酸分析發現， 約50%PCOS患者皮膚的脂肪細胞上胰島素受體的基礎磷酸化作用增加，而胰島素介導的受體進一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數量增多有關，而後者與受體上胰島素介導的酪氨酸殘基的可磷酸化數量減少有關［3］。實驗證實，胰島素受體絲氨酸磷酸化數量增加是細胞內胰島素信號傳遞的終止信息。約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎磷酸化作用及胰島素介導受體的進一步磷酸化作用均正常，這些患者的IR可能與隨後的信號傳遞缺陷有關［1］。此外，PCOS患者脂肪細胞膜上葡萄糖載體蛋白-4數量下降， 這是一種原發因素，還是繼發於受體後信號傳遞障礙尚不清楚［6］。由此可見， 胰島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特徵。（4）雄激素作用。 雄激素對IR影響主要表現在肝臟對胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現在人為使用雄激素使胰島素介導葡萄糖攝取下降1/3，藥物及手術治療PCOS的雄激素過多，可改善高胰島素血癥及IR［7，8］。有關PCOS的IR與雄激素過多之間的關係尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關係。不過，雄激素誘導的IR較為輕微［1，7］。
三、IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響
（一）高胰島素血癥引起雄激素過多
1. 直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用於卵巢的卵泡膜細胞，引起功能性雄激素過多。這可能是卵泡膜內多糖肌醇介導的細胞色素P450C17酶活性增加，加速細胞內孕酮轉化為17α羥孕酮及17α羥孕酮進一步轉化為雄烯二酮及睾酮的過程［9］，細胞色素P450C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關［10］。高胰島素血癥對正常卵巢雄激素合成並無上述類似作用，這表明PCOS卵巢內細胞色素P450C17酶失調是PCOS患者固有缺陷。
2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協調分泌，間接參與卵巢雄激素過多的形成。PCOS患者垂體功能失調的重要特徵，是黃體生成素（LH）脈衝水平升高。而對於脈衝頻率的變化尚無一致認識。臨牀上促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）降調節垂體LH釋放後，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過多，這表明LH對於PCOS患者胰島素介導卵巢雄激素過多仍起決定性作用。
3.生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結合球蛋白（SHBG），導致遊離性激素水平升高，使機體對性激素的生物利用度升高。目前認為，外周血中SHBG的水平高低是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標誌［11］。
4.腎上腺因素：約50% PCOS患者的硫酸脱氫表雄酮（DHEA-S）濃度升高，提示腎上腺也與PCOS的雄激素過多有關。PCOS患者DHEA-S升高機理是：（1）腎上腺皮質內調節其雄激素合成細胞色素P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內，在高胰島素血癥作用下升高［10］；（2）GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過多，DHEA-S也下降；由女變男的換性手術患者接受雄激素治療後，DHEA-S水平升高；反之，由男變女的換性手術患者接受雌激素治療後，DHEA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過多可誘導腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎上腺相互作用［12］。總之，PCOS的雄激素過多主要是胰島素協同LH作用於卵巢內卵泡膜細胞的結果。
（二）高胰島素血癥與卵泡發育障礙的關係
卵巢內卵泡發育障礙及無排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特徵。正常人卵巢內卵泡發育經歷募集、選擇、優勢化及排卵等一系列生理過程。PCOS患者卵泡發育障礙基本表現是卵泡募集數量較多、卵泡選擇及優勢化受阻、卵泡發育停滯及無排卵發生。目前證據提示，卵泡發育障礙與高胰島素血癥對卵泡內顆粒細胞功能的影響有關。Frank研究小組參照Lucker等有關哺乳動物排卵發生的模型，並根據人類卵泡發育的調控規律，模擬PCOS卵泡發育障礙數理模型，得出如下結論：（1）PCOS患者無排卵的機理不在於垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內相應單個卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關。（2）異常發育的卵泡命運似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已註定。（3）促性腺激素敏感性過高的卵泡，可能使顆粒細胞合成過多雌二醇（E2）［13］。因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處於E2嚴格的負反饋調節之中，而LH則不如此［3］。過多的E2使FSH水平下降，不足以誘導其他正常卵泡發育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發育，優勢卵泡選擇受阻。PCOS患者體外培養卵巢組織的研究表明：（1）單個顆粒細胞的E2合成量大於正常相應細胞，其中無排卵患者FSH誘導顆粒細胞E2合成量是正常細胞的6～10倍；（2）顆粒細胞經胰島素培養後，其LH誘導其性激素合成的反應性大大增強；（3）體外培養卵泡經胰島素處理後顆粒細胞獲得LH反應性的時相明顯提前，即相對於正常相應階段卵泡，PCOS的卵泡已是“老齡卵泡”［14］。因此，PCOS卵泡募集過多與高胰島素使竇前卵泡對FSH敏感性升高有關；顆粒細胞合成過多E2及FSH經負反饋調節下降，使正常卵泡選擇及優勢化發生障礙；卵泡過早獲得LH敏感性加之高LH水平啟動卵泡內顆粒細胞增殖停止、性激素合成量增加，卵泡生長即停滯及發生無排卵［11，13］。此外， 如下臨牀現象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成［15］：（1）青春期婦女IR及高胰島素血癥形成後，卵巢呈多囊性改變是一種常見超聲徵象；（2）胰島素可協同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動物模型；（3）卵巢呈多濾泡性改變的婦女也有高胰島素血癥，並與卵巢體積增大呈正相關。卵巢多囊性改變不過是高胰島素引起PCOS卵巢內卵泡發育障礙的一種形態學表現。總之，PCOS的卵泡發育障礙主要是胰島素協同FSH作用於顆粒細胞的結果。從功能角度，高胰島素血癥對PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用［3］。
四、IR對PCOS患者代謝異常的影響
PCOS患者的代謝異常主要有如下幾個方面：（1）高胰島素血癥及糖耐量低減［5］。患者的耐糖量低減發生率為一般生育期婦女的4倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。PCOS患者高胰島素血癥是IR狀態下機體對血糖調節的代償階段，而肥胖使該階段縮短，使PCOS患者的糖尿病發生率升高達正常人羣的7倍，其發病時間也提前近30年［1］。（2）血脂異常［16］。主要表現為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，載脂蛋白A-1及脂蛋白（a）也有異常。肥胖使血脂異常更加明顯。（3）心血管系統異常［3］。有如下幾點：①收縮壓升高，主要見於肥胖患者，與高胰島素血癥水平呈正相關；②動脈管壁的粥樣斑塊形成，與高胰島素血癥直接有關；③血纖溶酶原激活抑制因子-1濃度升高，此為冠心病（CHD）發生的獨立危險因子；（4）主動脈瓣區血流速度下降。PCOS患者以上心血管系統改變與正常絕經後婦女的心血管系統改變類似。從循環角度而言，生育年齡的PCOS患者已提前衰老。正常絕經後婦女的心血管系統改變與雌激素缺乏有關。長期的隨訪研究發現，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發生率有升高，但CHD發生率未上升，這與PCOS患者過多雌激素的保護作用有關［17］。Reaven［18］把與IR有關的這些近期代謝異常稱為代謝綜合徵，而糖尿病、高血壓及CHD等IR的遠期併發症稱為代謝併發症。IR狀態下，PCOS患者表現的上述代謝異常，實際反映了胰島素調節機體血糖、蛋白質及脂肪功能由代償逐漸變成失代償的過程。
五、PCOS患者IR的治療
近20年來，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥已逐漸分別被認為是PCOS患者糖代謝異常及生殖功能障礙的病理基礎，這不僅為PCOS患者IR的治療提供理論依據，也為PCOS的治療開闢了新的領域。PCOS的近期治療目的是治療代謝綜合徵、改善生殖功能；遠期目的是防治代謝併發症，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。2型糖尿病的治療目的是控制血糖水平、延緩併發症發生，治療手段有各種降糖藥及補充胰島素。兩者治療措施有相似之處，但目的不同。因此，糖尿病的治療方案並不適於PCOS患者IR的治療。
1.節食、運動及減肥。 這是治療PCOS患者IR的基本措施。患者體重下降7%～15%，即可改善IR並使糖耐量低減好轉，部分患者可恢復自發月經，甚至排卵受孕。部分節食困難的患者可考慮食慾抑制劑。
2.抑制胰腺的胰島素分泌。二氮嗪（diazoxide）及生長抑素類似物——octreotide分別通過對胰腺B細胞發揮類α-腎上腺素及生長抑素作用，直接抑制胰島素釋放。實驗研究證實此可降低PCOS患者的高胰島素血癥，並降低雄激素水平。由於兩藥能直接加重糖耐量低減，誘發顯性糖尿病發生，故均不適用於患者IR的日常治療［11］。
3.胰島素效能增強劑。包括二甲雙呱（metformin）及曲格列酮（trogli- tazone），分別是雙胍類（biguanides）及噻唑烷二酮類（thiazolidinedione）降糖藥。二甲雙呱的作用機理：①抑制小腸吸收葡萄糖；②降低HGP合成；③增加肌肉等外周組織對胰島素敏感性；④對胰腺B細胞分泌胰島素無直接影響［19］。曲格列酮作用機理：①直接增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性，降低代償性高胰島素血癥；②增加肝臟對胰島素敏感性，使HGP合成下降［20］。兩者為完全不同的兩類製劑，前者以降低HGP合成為主，後者以提高外周組織胰島素敏感性為主。故從發病機理上，曲格列酮比二甲雙呱似更適合PCOS患者IR的治療。兩種胰島素效能增強劑治療PCOS患者有如下作用［19，20］：①降低空腹胰島素濃度及糖耐量後的胰島反應濃度； ②SHBG血濃度升高0.4～2倍，遊離睾酮下降；③垂體LH基礎濃度及GnRH-a刺激後的反應濃度均下降；④卵巢17α羥孕酮基礎濃度及GnRH-a刺激後反應濃度也下降；⑤約40%～50%患者恢復月經規則來潮，少數自發排卵並受孕；⑥對糖耐量低減及血脂異常也有逆轉作用。其中，二甲雙呱每日劑量為1 500～1 700 mg，2～6個月；曲格列酮每日劑量200～400 mg，3個月。
4.其他降糖藥。阿卡波糖（acar- bose）為α-葡萄糖苷酶抑制劑， 通過抑制小腸內單鏈澱粉分解為葡萄糖，有效延緩葡萄糖在小腸內的吸收。PCOS患者可試用，每日150～300mg［17］。磺脲類降糖藥因刺激胰島素分泌、加重高胰島素血癥，為PCOS患者禁用［11］。2型糖尿病、高脂血症及高血壓病是IR的代謝併發症，這些疾病的治療不同於相應原發病的治療，在於避免使用誘導或加重IR及糖耐量低減的藥物，如β受體阻滯劑、大劑量利尿劑及煙酸類調脂藥［11］。IR一旦發展為糖尿病併發症，其處理與單純2型糖尿病相同。
