對老年性癡呆的確切病因至今仍不清楚，根據有關資料報道，可能與下列因素有關：
（1）遺傳因素：據統計，老年性癡呆者近親的發病率爲一般人羣的4倍多。在一個家系中有數代人均發生老年性癡呆的報道，故有家屬性阿爾茨海默病之稱。其中一些病人可發現染色體缺陷，故老年性癡呆與遺傳有關；目前認爲第21號、19號、14號染色體存在基因異常，近幾年又發現第19號染色體apo-e基因異常，可能與老年性癡呆發病有一定關係。臨牀上對apo-e已有測定方法，對可疑病人及家族均可進行測定。
老年性癡呆者在腦內出現的老年斑及腦血管沉積中均有大量的難溶性蛋白，即p-澱粉樣蛋白（p-ap）存在，它與染色體上基因突變有關，且對成熟的神經細胞能產生毒性作用，引起神經細胞退化、變性、壞死而發生老年性癡呆。
此外，在老年性癡呆異常的神經纖維中可見到t（tau）蛋白。它與老年性癡呆關係尚未明確。
（2）神經遞質的改變：乙酰膽鹼是與記憶有關的物質，中樞神經的膽鹼能系統在合成乙酰膽鹼時需要酶參與，膽鹼乙酰轉化酶是合成乙酰膽鹼必需的酶。在老年性癡呆時膽鹼乙酰轉化酶水平降低，乙酰膽鹼的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認知功能，但有人發現老年性癡呆時分解乙酰膽鹼的酶也降低。
此外，還有多種神經遞質如生長抑素、5-羥色胺、去甲腎上腺素、穀氨酸、神經肽（加壓素等）在海馬及皮質中含量也有不同程度降低。上述遞質變化對老年性癡呆發生的意義尚待進一步闡明。
（3）微量元素：如鋁、鐵、鋅、硒等，近幾年來通過不斷研究對微量元素與老年性癡呆的影響，又有了新的認識。據有關報道，環境中鋁的含量過高與癡呆的發病率、死亡率有關。在老年性癡呆者腦內含鋁量（3.6士2.9微克/克乾重）較正常（1.80士0.8微克/克乾重）明顯增高，一般鋁》4微克/克乾重，鋁過多可引起神經纖維變性，可能參與老年斑及神經元纖維纏結的形成。而腦內鐵蛋白（可清除鐵及其他金屬）中含鋁量比正常高5.6倍，鋁能抑制與記憶、認知功能有關的膽鹼能系統功能和降低乙酰膽鹼轉化酶的活性等，從而使病人發生老年性癡呆。但對鋁是否爲老年性癡呆的重要因素，目前尚有分歧。
鐵爲人體必需的微量元素，參與體內的氧化代謝，鐵和鐵蛋白對脂質過氧化和神經細胞損害有一定影響。此外，鐵蛋白和運鐵蛋白可清除鐵和其他金屬元素如鋁等。在正常情況下鋁與血漿中運鐵蛋白完全結合，缺乏遊離鋁產生。如鋁不能與運鐵蛋白全部結合而呈遊離狀態，遊離鋁易通過血腦屏障進入腦內，使腦組織中鋁大量增高。在老年性癡呆的腦組織中，運鐵蛋白普遍降低，腦皮質中鐵的濃度增高，意味着兩者參與了老年性癡呆的病理過程。且鋁可促進鐵蛋白釋放三價鐵，後者可促進自由基產生，自由基毒性反應使蛋白質變性，細胞膜破壞，從而導致病人神經細胞變性、壞死。
鋅也是人體必需的一種微量元素，腦組織中不少酶類和神經遞質的合成均有鋅參與。在老年性癡呆者血、腦脊液及腦組織中鋅的含量均降低，從而影響神經遞質的合成以及含鋅酶的合成和活化（尤其清除自由基的酶），導致自由基清除受阻、神經細胞損害和腦功能障礙。但有人報道在老年性癡呆者腦組織中未見含鋅量降低，且不少疾病在體內均存在鋅含量的變化，故老年性癡呆中鋅含量的改變究竟是起始的作用，還是繼發改變尚不能確定。
硒具有抗氧化活性，在人腦分佈較豐富，老年性癡呆的腦組織中硒含量普遍降低，從而導致自由基清除障礙，引起對神經細胞的毒性作用，但在硒降低時常伴有其他微量元素的變化，硒的作用佔多少尚不清楚，有人認爲可能僅是一種協同作用。
此外，尚發現老年性癡呆者腦組織內錳等含量也增高，其意義尚待進一步觀察。
（4）腦外傷：有人認爲腦外傷可破壞血腦屏障，使白細胞能與腦抗原接觸；導致自身免疫反應，引起神經細胞損害，或腦外傷可直接損傷神經細胞引起癡呆，如拳擊性癡呆。
（5）慢病毒感染：有些由病毒引起的慢性神經變性疾病（如海綿狀腦病等）其臨牀症狀和病理變化和老年性癡呆有不少相似之處，從而想到老年性癡呆是否與感染有關。但經多次研究嘗試將老年性癡呆腦提取液直接感染給動物，均未能成功。且到目前爲止，也未能在病人腦組織中真正找到病毒，故感染因素尚需進一步驗證。但近來有些實驗結果間接證明老年性癡呆可能與病毒感染有關。
（6）其他：如（藥物、乙醇、一氧化碳等有毒氣體）、腦缺氧、代謝、內分泌疾病、維生素缺乏等均可影響癡呆的發生。此外，造成血管性癡呆的危險因素也可進一步加重老年性癡呆的發生和發展。
總之，引起老年性癡呆或阿爾茨海默病情況複雜，病因衆多，至今難以用一種原因解釋，可能爲多因素相互作用的結果。
