還未踏入演藝圈的潘粵明曾在多個劇組跑過龍套，出演過幾十部兒童劇，被94版《三國演義》劇組邀請，飾演吳景帝孫休。1999年，因“非專業出身”，被路學長導演相中主演電影《非常夏日》，又與霍建起導演合作電影《藍色愛情》後，正式開始了自己的演員生涯。2001年，主演的電視電影《情不自禁》在電影頻道多次播出並獲得好評，並因此片獲得北京大學生電影節最佳男演員獎，在2007年仍因這個代號爲“小白”的角色榮獲電影頻道百合獎“我最喜愛的十佳演員”稱號。2003年，飾演《心跳》中單純善良的男孩周俊，在劇中組建了“搖滾樂團”，並體驗了獨自駕駛飛機的高空飛行。2004年，應“五年之邀”，與路學長導演再度合作，主演電影《租期》，該片也被評爲第十三屆北京大學生電影節最佳數字電影及第三屆東京SKIPCITY國際數字電影節最佳影片。2006年前後，《京華煙雲》、《紅衣坊》、《白蛇傳》接連在央視播出，作爲三部大戲男一號的潘粵明逐漸爲大衆與媒體熟知 。其中“曾蓀亞”一角如其所願成爲觀衆茶餘飯後的“罵點”；捲入商戰的“張天雲”因複雜的人生經歷而備受關注 ；挑戰老版的“許仙”也因文雅癡情的塑造被稱爲影視劇中經典的書生形象。2006年1月16日，電影頻道“影人1+1”欄目播出了他主演的兩部電影《愛情鑰匙》和《極度險情》。在同年的中國文聯第八次全國代表大會上，被任命爲新一屆文聯委員（中國電影家協會）。2007年6月，得到陳凱歌導演欽點，出演電影《梅蘭芳》中梅蘭芳的表哥——男旦“王蕙芳”一角（片中改名爲朱慧芳），在梅派傳人胡文閣老師的指導下學習京劇表演，用六個月的時間演了七場戲，終獲劇組的肯定。2008年4月，在古代愛情悲劇《孔雀東南飛》中飾演儒雅書生焦仲卿，演繹出一個在古代封建家庭裏成長的青年男子在愛情面前表現出的渴望、掙扎以及無奈。同年9月，北京金澤太和國際文化交流有限公司被華誼兄弟併購，曾經與其簽約的潘粵明自此成了“個體戶”，一直沒有再籤經紀公司 。
2009年5月13日，潘粵明在福建屏南拍攝電影《爲你而來》時發生車禍，造成肺部受擠壓破裂，一度被下病危通知，經過幾個月的休養，傷勢痊癒並重新開始工作。9月，爲電影《阿童木》中搞笑形象的家居機器人奧倫配音。10月末，首次挑戰喜劇電影，在《花田囍事2010》中飾演一位暴力書生，與幾位老資歷的香港電影人同臺飆戲。2010年4月，在車禍後接拍了首部電視劇《盤龍臥虎高山頂》，在劇中與劉濤再度合作 。同年攜手董潔出演《新萍蹤俠影》，並共同參演《建黨偉業》。2011年，嘗試從“小生”向“硬漢”轉型，在《帝國祕符》的拍攝中一改往日的文雅形象。2013年，潘粵明一連接拍了三位導演的電影處女作：《大嘴巴子》、《脫軌時代》和《怒放之青春再見》，於同年成立了自己的工作室。
潘粵明較爲本色，不太會裝，他演的書生、富家公子、搖滾青年，都是他自己內心一部分的投射。他骨子裏是個大男孩，喜歡在他自個兒的世界裏玩反而對事業和功名沒太大的野心。對待感情，他認真、浪漫、細膩、體貼，很容易打動女孩子的心，但是他身上的這種文藝氣息反過來也可以理解爲自我、好幻想、缺乏鬥志等等，但是這一切並不適合太過柴米油鹽的世俗婚姻，也不太適合演藝圈的名利場。
